版美国甲状腺学会（ATA）
成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌
诊治指南
目录：
O.摘要和引言
A.甲状腺结节指南
B.分化型甲状腺癌：初期处理
C.分化型甲状腺癌：长期处理和晚期肿瘤处理
D.未来研究方向
A.甲状腺结节指南（标红）
家族性滤泡细胞的低分化甲状腺癌人群中的甲状腺癌监测意义？
对于临床或偶然发现的甲状腺结节采用什么实验室和影像学检查方法进行评估？
甲状腺结节细针穿刺FNA、细胞学和分子检测的作用是什么？
细胞学检测结果不确定病例的处置？
细针穿刺取样的分子检测的原理？
18F-FDGPET扫描对于良恶性病变的用途是什么？
当甲状腺结节的细胞学结果不确定时合适的外科治疗方案？
甲状腺多结节（2个或2个以上）如何进行良恶性评估？
甲状腺结节病人长期随访策略方法？
良性甲状腺结节的内科或手术治疗的作用？
妊娠妇女甲状腺结节如何处理？
续：
指南共识l年ATA成人甲状腺结节指南-01结节评估方法和家族病例监测*
甲状腺结节病人进行细针穿刺(FNA)检查作用,细胞学解释以及分子检测是什么?
FNA细胞学和Bethesda系统
非诊断性细胞学（细胞结果无诊断意义）
良性细胞学
恶性细胞学
不确定细胞学
FNA细胞学和Bethesda系统
推荐9：甲状腺结节FNA细胞学报告应该是根据报告甲状腺细胞学TBS系统所描述的诊断小组意见进行。(强力推荐,中等级证据）
为了解决甲状腺FNA样本细胞学结果中存在的显著差异,年国家癌症研究所甲状腺细针穿刺科学会议提出了一致性建议(共识),称之为报告甲状腺细胞学Bethesda系统。
Bethesda系统识别6个诊断性分类,并且提供了基于文献复习和专家意见基础之
上的每种分类的癌症风险评估(图1,表8)。
表8甲状腺病理学Bethesda系统报告：
诊断分类和恶性风险评估
这些类别是
/p>
非诊断性的/不符合诊断要求的;
良性;
意义不明的非典型改变/意义不明的滤泡病灶(AUS/FLUS);
滤泡状肿瘤/疑似滤泡状肿瘤(FN),这一级别也包含了Hurthle细胞肿瘤/凝疑似Hurrthle细胞肿瘤;
疑似恶性肿瘤(SUSP),和
恶性
应用Bethesda系统分类标准和术语的对一系列病人的最近研究结果中,在FNA细胞学报告上显示出较好的一致性,89%-95%的样本显示了满意的解释结果,其中55-74%的样本报告为确定良性,且2%-5%的样本报告为确定恶性。其余的样本为细胞学为不确定性,包括2%-18%的结节为AUS/FLUS，2%-25%为FN，1%-6%为SUSP。在这些研究中,每个Bethesda系统类别中恶性肿瘤的概率显示显著的差异性,但与由Bethesda系统预测的范围总体上相兼容。
除了AUS/FLUS的诊断外,在一些研究中其恶性肿瘤结果显著高于预测(87)。最近,进行了一个应用Bethesda系统分类来评估观察者间的一致性的盲法前瞻性研究,这些数据证实了重复解释细胞标本存在有固有的缺陷。
诊断为AUS/FLUS和疑似恶性的标本的不一致性最高。一些研究建议AUS/FLUS诊断标准应当进一步再细分为伴细胞非典型性AUS(恶性肿瘤的危险较高)和伴结构非典型性FLUS(恶性肿瘤风险低),但是这一标准尚未被广泛采用。
然而,采用Bethesda系统分类已被证明是非常有益的,允许从业者采用相同的术语并且更好地表达恶性风险。理想情况下,在每一个细胞学研究中心和机构中,关于恶性风险的6个诊断类别中的每一类级型别应该是独立定义的,以指导临床医生进行风险评估和帮助选择那些因细胞学不确定而需要进行分子筛查的病人。
非诊断性细胞学
推荐10
对于初始非诊断性细胞学结果的结节,FNA应当在超声引导下重复进行,而且如果可行,现场进行细胞学评估。(强力推荐,中等级证据）
超声无高度怀疑恶性、多次细胞学未确诊的结节需要密切观察或手术切除进行病理诊断(弱推荐低质量的证据)
如果细胞学未确诊的结节具有高度可疑恶性的超声影征,在超声监测中发现结节在生长(二维平面上增长大于20%),或者存在临床恶性风险因素则应当考虑手术进行病理学诊断。(弱推荐,低质量的证据)
非确诊性或不符合要求的FNA活检是指那些未能满足进行定量或定性标准的细胞学检查的标本(例如,在一张至少要具有6组可视化好的滤泡细胞,每组中要包括至少10个保存完整的上皮细胞,最好的是在一张切片上显示)。
虽然,根据上述的标准FNA样本中发现有丰富的胶体和少量的上皮细胞可能被认为是非诊断性的,但是这也可能是一个良性的活检结果。
在获得首次非诊断性细胞学结果后,在超声引导下重复进行FNA,如可行的话,进行现场细胞学评估,将大幅度提高标本义充率。
建议重复FNA检查应当不要在初始FNA操作后的3个月内进行,以防止因活检所致反应性/修复性改变造成假阳性解释。
但最近2项研究质疑了首次FNA后必须要等待3个月才能进行重复检查的必要性,因为他们没有能够发现诊断效率/重复FNA检查的准确性和两次检查期等待的时间之间具有相关性。在非确诊性活检后似乎无必要必须再等3个月才能复FNA。
如果临床和超声表现可疑恶性,较短的等待期可能是合适的。60-80%结节在超声引导下重复进行FNA可获得可诊断的细胞学样本,特别是当囊泡成分50%的时。
伴有较大囊成份的结节时候有更高的机率会导致首次及重复FNA时获得无法进行诊断的样本。
大部分无法细胞学诊断的结节认为是良性的。在一个应用Bethesda系统分类的大规模患者人群中,FNA样本中有2%-16%是无法进行诊断的,其中7%-26%最
终进行了手术切除。在首次FNA无法进行诊断的样本中最终为恶性比例为2%-4%,而在首次FNA无法进行诊断样本中,最终进行手术切除者为9%-32%。
超声特征也能用于鉴别出哪些重复FNA仍无法诊断的结节更可能是恶性的。在个重复2次都无法进行细胞学诊断的结节中,发现超声发现伴有微钙化、不规则边缘,形态上纵横比1或者低回声表现者25%为甲状腺癌,而缺乏这类表现者甲状腺癌仅有4%。在一些研究中,尽管甲状腺芯针穿刺活检和分子检测的BRAF或突变组检测对非细胞学诊断结节的整个临床影响仍未明了,但这些措施是有助于这些患者的适当处理。一些研究发现,芯针穿刺可以提供较高的样本充足率,但是对甲状腺乳头状癌检测可能不敏感。在定性标准(如由于准备不足或细胞染色差)不充分的标本中突变检测可能提供相关信息,但是在细胞数量不足的样本中其作用可能有限。
细胞学良性
推荐11：如果结节细胞学表现为良性,就不需要进行更进一步的针对性诊断或治疗。(强力推荐,高等级证据)
准确的FNA细胞学诊断取决于许多因素,包括操作者的熟练程度,FNA技术,样本制备和细胞学解释。在靶结节处穿刺针位置实时可视状态下超声介导的FNA降低了细胞学诊断的假阴性几率。虽然缺少前瞻性研究,但在大型的回顾性系列研究中,其分析了先前细胞学结果为良性的结节中所进行系统FNA重复检查,仅有1%-2%的恶性率。由Tee等人进行的12个研究荟萃分析表明,例良性细胞学结果的患者中通过手术证实的恶性率为3.2%。
研究还试图寻找结节大小与FNA细胞学检查的相关性。
几个外科系列报道当结节3-4cm时恶性率较高,但是这些结论受到选择性偏移(患者只有一小部分进行了术前FNA)和潜在性的抽样误差(通过触诊进行FNA)影响。
最近的一个研究评估了4cm甲状腺结节的FNA诊断准确性和超声特征。这是一个单中心的研究,那里的做法是对所有4cm结节的病人进行甲状腺全切或全叶切除。研究者发现在个结节中22%确诊为甲状腺癌。
在一组进行了术前FNA检测且细胞学良性结果的例病人群中,10.4%患者最终病理组织结果为恶性。研究人员还进一步指出,个体超声的特征表现并不能预测结节的恶性,虽然他们并没有看到超声的声像图。
在两个最近的报道中,连续应用超声进行FNA引导在超过个3cm的初始细胞学结果良性的结节中,随访平均3年后确定假阴性结果1.5%。有趣的是,在这两个研究中66%漏诊的甲状腺癌虽然初始的细胞学检测均为良性但是都具有高度可疑的超声声像图的特征。
恶性细胞学结果
推荐12：如果细胞学结果诊断原发性甲状腺恶性肿瘤,通常推荐手术治疗。(强烈推荐,中等质量证据)
细胞学诊断原发性甲状腺恶性肿瘤通常需要进行手术。但在以下情况时,可以不立即手术,而进行积极监测：
很低风险的肿瘤患者(例如没有临床上明确的转移或局部侵犯的乳头状微小癌患者,和没有侵袭性疾病的确切细胞学或分子学(如果检查的话)证据；
因为其他合并症具有较高手术风险的患者
预期生存期较短的患者(如有严重心肺疾病、其他恶性肿瘤、极高龄患者),或者
患有其他内科或外科疾病、需要在甲状腺手术前处理的患者。
乳头状甲状腺微小癌定义为肿瘤直径小于或等于1cm,随访证明疾病死亡率小于1%,局部复发率为2%-6%,远处转移发生率为1%-2%。很可能这些良好的预后更可能与微小癌本身的惰性有关,而不是疗效的关系,因为：
日本2个前瞻性、积极监测的临床研究发现了类似的临床结果,他们在对通过病理活检证实为甲状腺微小癌且没有外科切除的例患者进行随访,最长达15年(平均5-6年,范围1~17年)
Ito等对例甲状腺微小癌且没有以下因素的患者进行随访
1.靠近气管或腺叶背面靠近喉返神经的位置/p>
2.细针穿刺结果提示高级别恶性;
3.局部淋巴结转移或
4.随访中疾病进展。
这些患者中,平均随访时间60月(18-个月),多数患者肿瘤大小稳定5年随访,有5%患者超声检查发现肿瘤增大(大于3mm),10年随访中有8%患者发现类似情况。而且,经过5年和10年的随访,1.7%和3.8%的患者出现淋巴结转移。例患者中,例患者随访后进行手术治疗,包含那些肿瘤增大和新发淋巴结转移的患者。这些患者术后随访平均时间75个月(范围:1~个月),仅有1例患者术后出现肿瘤复发。
Sugitani等对例无症状乳头状甲状腺微小癌患者平均随访5年，7%患者肿瘤体积增大,1%患者发展成明显淋巴结转移。随访1-12年后,其中7%患者进行手术治疗,在有限的随访中,未见肿瘤复发,提示推迟手术治疗未影响结果。
Ito及其同事的更近研究,对例乳头状甲状腺微小癌患者进行平均60个月的积极监测,根据他们描述的标准(肿瘤长至12mm以上或出现新的淋巴结转移),只有43例患者(3.5%)有疾病临床进展。有趣的是,年轻患者(小于40岁)中8.9%有临床进展,而40-60岁患者仅有3.5%,大于60岁患者有最低的临床进展率(1.6%)。
尽管有证据表明与立即手术切除相比,密切监测安全有效,但在日本,除了这两个中心,很少乳头状甲状腺微小癌患者被给予密切监测方法的选择。原因部分是有文献报道少部分甲状腺微小癌患者具有临床意义的局部或远处转移。不幸的是,没有临床特征可以可靠地将注定临床进展的这小部分患者从大量的患有不会临床进展的惰性乳头状甲状腺微小癌患者中区别出来。
同样,大家熟知的甲状腺癌基因如BRAF,当单独考虑,无法特异性地辨别出那些预计进展和扩散至甲状腺外的微小癌患者。具有淋巴结转移和肿瘤复发的甲状腺微小癌患者BRAF基因突变率更高。一些研究的多变量分析显示,BRAF基因突变与乳头状甲状腺微小癌淋巴结转移相关。这些研究表明，尽管BRAF基因突变能够识别出65-77%发展成淋巴结转移的乳头状甲状腺微小癌患者,但是单独分析BRAF基因状态,探测甲状腺外扩散的乳头状甲状腺微小癌患者阳性预测值较低,因此指导患者管理作用有限。但是,最近数据表明,一些特定的分子表达谱如BRAF与其他致癌基因突变(如PIK3CA,AKT1)共存,TERT启动子或者TP53突变,可能可以成为预后不好的乳头状甲状腺癌的更特异标记物。因此,在小肿瘤中发现里面一个基因谱改变可能提示它代表临床相关的乳头状甲状腺癌早期阶段。期望将来的研究可以建立涉及多种突变或其他基因改变的分子谱对乳头状甲状腺微小癌患者临床决策的影响作用。
细胞学检测结果不确定性
即：
AUS/FLUS（不确定意义的不典型改变/不确定意义的滤泡结节），
FN（滤泡性肿物），
SUSP（可疑恶性）
处理见后。
细胞学检测结果不确定病例的处置
细针穿刺FNA标本的分子检测的原理
AUS/FLUS
FN/FSN
SUSP
18F-FDG-PET
细针穿刺FNA标本的分子检测的原理
分子标记物可以以使用目的而进行分类,如
诊断类(划分疾病病情)、
预后分类、
预测性的分类(评估治疗可能出现的效果及其利与弊)。
配合选用有预测性的分子标记物能够判别患者治疗效果的利与弊,提示临床的分层治疗决策。分子标记物检测内容包括/p>
实验有效性分析(包括分子标记物检测的准确性和重复性);
临床有效性(通过检测区分不同亚组的患者,同时结合患者的生物学或预期疾病转归的证据。此外还应包含检测灵敏度、特异性或者预测值);
临床应用(通过检测能够改进转归有助于临床决策的制定)。
NCCN肿瘤标记物小组表明分子检测的临床应用需要建立在有坚实的临床证据基础上,以表明这些分子标记物“能够明显改进患者的诊治结果,才能将其纳入常规临床应用中”。
在对不确定性甲状腺细针穿刺标本进行分子标记物检测的原则是需要能帮助进行甲状腺癌的诊断(确定甲状腺恶性肿瘤的有无),同时影响首次手术治疗决策的制定(如是否进行手术以及进行手术的范围)。不过,本部分讨论内容仅限于性质不确定分子检测结果的临床价值而言。
值得注意的是,目前缺乏分子标记物在指导临床治疗决策的长期效果,因此目前尚不知,将分子标记物纳入到对甲状腺结节患者的常规临床诊疗路径中是否能起到很好的作用。
本指南另有一部分对甲状腺结节FNA标本性质不明确的外科治疗决策进行了综述,有一些文献进行了相关报道。AACE甲状腺委员会的疾病状态报告(DiseaseStateCommentary)和ATA外科委员会调查的中指出,提出对性质不明确的细针穿刺标本进行分子标记物检测尚不能够代替其他资料或者进行临床诊断。当对细针穿刺标本进行分子标记物检测前,需要同时考虑检查前所预测肿瘤的可能性高低(基于临床风险因素、细胞学,超声发现)、检查的可行性,以及患者的个人倾向等这些附加因素,这将有助于对患者临床决策的制定。目前这是一个快速发展的领域,重要的是要对发表的数据证据及时评估,以便保证这些建议的及时性。
目前已有不少分子技术涉足与FNA细胞学无法确诊的临床案例解读。一个理想化的“纳入”(rule-in)检测应该是经组织病理证实的恶性变的阳性预测值PPV类似于恶性肿瘤的细胞学诊断(98.6%),同样理想的“排除性”(rule-out)检测,其阴性预测值与细胞学的良性诊断相似(96.3%）。这个道理,也同样适合于精准度和重复性的要求。
推荐13：如果考虑进行分子检测,则应告知患者该检测的潜在价值和局限性,及其结果在治疗和长期临床意义价值上可能存在的不确定性。(强烈推荐,低等级证据)
在一项针对FNA细胞学无法确诊的患者的术前分子标记物的大样本研究中,研究者分别评价了7基因谱的基因突变和重组(BRAF,RAS,RET/PTC,PAX8/PPARg),基因表达分类工具(GEC;表达基因的mRNA),以及半乳糖凝集素-3免疫组化(细胞块,cellblock)。这些回顾性分析评价结果不同程度模糊的影响(blindingofout
