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刘绍严教授
王健，朱一鸣，王晓雷，等.甲状腺髓样癌多学科综合治疗1例分析[J].中国实用外科杂志,,40(9):-.
甲状腺髓样癌多学科综合治疗1例分析
王健，朱一鸣，王晓雷，刘绍严
中国实用外科杂志,,40(9):-
基金项目：中国医学科学院医学与健康科技创新工程（No.-I2M-1-）
作者单位：国家癌症中心中国医学科学院北医院头颈外科，北京
通信作者：刘绍严，E-mail：shaoyanliu.bj
.net1病例简介病人男性，53岁。年6月因“甲状腺髓样癌术后1年余，发现复发1个月”就诊于中国医学科学院北医院。年3月曾于外院行全甲状腺切除，右颈Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ区淋巴结清扫。术后病理检查结果：甲状腺右叶髓样癌，右颈淋巴结转移（6/21），甲状腺左叶结节性甲状腺肿，术后分期pT2N1bM0，ⅣA期。术前降钙素（Ctn）水平升高（具体不详）。术后3医院复查Ctn水平为26.14ng/L（参考值0～ng/L）。术后行优甲乐替代治疗，常规随访复查。在复查过程中，发现Ctn及癌胚抗原（CEA）指标逐渐升高。-05-21外院行PET-CT，提示双侧颈部及上纵隔淋巴结高摄取，结合病史考虑甲状腺髓样癌颈部淋巴结转移和上纵隔淋巴结转移。年6月到外院就诊，经外院综合查房（MDT），认为肿瘤包绕纵隔大血管，告知手术风险极大。病人未进一步治疗。病人于年6月就诊于中国医学科学院北医院，血清Ctn水平为ng/L，行胸部增强CT检查提示复发肿瘤位于上纵隔，右颈动脉右侧，与右无名静脉无分界（图1）。2病例讨论及阶段治疗
2.1第1次MDT讨论结合病人既往病史诊断甲状腺髓样癌明确，目前考虑外院术后复发，从CT上看，复发的淋巴结主要位于上纵隔，包饶并累及上纵隔的血管，无明显界限，因甲状腺髓样癌常呈浸润性生长，所以预估转移的淋巴结和血管无法分离，如若术中强行解剖分离，则有破坏大血管如锁骨下动静脉而引起大血管破裂的风险，因此目前存在手术禁忌。可尝试内科治疗方案。
针对甲状腺髓样癌，常规化疗方案副反应大，且效果差，不推荐。目前可用于甲状腺髓样癌的口服靶向治疗药物有vandetanib（凡德他尼或凡德他尼），该病人可考虑口服该药物。
放疗在用于甲状腺髓样癌上纵隔转移方面无明确证据，临床使用效果也不明确，不建议该病人首先考虑放疗。
如果病人对凡德他尼有治疗反应，在肿物缩小后再行评估，不除外有手术的可能性。
MDT意见总结：建议病人服用凡德他尼靶向治疗，服用期间随访，监测Ctn水平的变化和纵隔肿物的大小变化，如果肿物缩小满意，不除外行手术治疗的可能。
诊疗过程：-11-15起病人口服凡德他尼mg1次/d×90d。复查Ctn和CEA水平均有明显下降（图2）。服用4个月凡德他尼后病人于-03-27复查Ctn水平为16.7ng/L，CEA水平为6.28μg/L。复查颈胸部增强CT显示纵隔肿瘤缩小（图3）。肝脏、肺、颈部等影像学检查未见明确病灶。
2.2第2次MDT讨论目前CT与前对比纵隔肿瘤缩小，靶向治疗有效，从CT上看，有手术机会，但手术须劈开胸骨入路，创伤大，且淋巴结紧邻周围大血管，手术风险大，病人及家属需要充分了解手术风险。
凡德他尼有抗血管生成作用，有引起出血或切口延迟愈合的可能，建议至少停用4周后，评估出凝血风险后再决定是否行手术治疗。
MDT意见总结：停用凡德他尼4周后评估血小板和凝血功能，行纵隔增强CT检查，决定是否行手术治疗。
诊疗过程：停用凡德他尼1个月后，再次复查颈胸CT（图4）。于-05-13在全麻下胸骨劈开上纵隔淋巴结清扫，将上纵隔大血管骨骼化，切除淋巴脂肪组织及胸腺。
术后病理学检查诊断：淋巴结转移性甲状腺髓样癌（7/13，上腔静脉旁淋巴结0/2，左侧头臂静脉旁淋巴结1/1，右上纵隔淋巴结5/7，右侧喉返神经后方淋巴结1/3）。
术后第1天复查Ctn水平3.42ng/L（图5）。1周后出院。
术后病人未再继续服用凡德他尼。术后3个月血清Ctn水平缓慢升高（图6）。颈部超声、颈胸部增强CT显示上纵隔未见肿瘤复发（图7），右侧锁骨上肿大淋巴结、左侧气管食管沟肿大淋巴结，考虑肿瘤复发，肝肺骨未见异常。
2.3第3次MDT讨论病人在中国医学科学院北医院行胸骨劈开上纵隔淋巴结清扫，当时术中清扫较彻底，术后血清Ctn和CEA水平下降满意，但在术后随访过程中再次发现Ctn和CEA水平的缓慢升高，影像学检查结果提示颈部淋巴结肿大，考虑颈部淋巴结转移引起Ctn水平的升高，可考虑再次行手术治疗。
MDT意见总结：病人前次手术行上纵隔淋巴结清扫较彻底，目前Ctn水平缓慢升高，结合CT影像学，考虑为颈部淋巴结复发，此次可再行双颈淋巴结清扫。
-09-23病人在全麻下行右颈Ⅳ、Ⅴ区淋巴结清扫、左颈Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ区淋巴结清扫，术后病理检查结果：淋巴结转移性甲状腺髓样癌（5/14）。术后第1天复查Ctn水平＜2.0ng/L（测不出），CEA水平0.μg/L（图8）。术后继续予甲状腺素替代治疗，未继续服用凡德他尼。术后继续随访。
-07-12病人在外院每半年复查1次颈部B超，具体不详。近期发现颈部复发灶，Ctn水平ng/L，CEA水平6.85μg/L（0～5μg/L），医院，胸部CT提示：气管前胸骨柄及前上纵隔多发结节、肿块，局部与右侧静脉根部分界不清，大者3.3cm×3.2cm，胸骨柄局部骨质破坏，增强见不均匀明显强化，考虑肿瘤复发和转移。
2.4第4次MDT讨论病人自年行胸骨劈开上纵隔淋巴结清扫后至今已3年，病情比较平稳，生活质量较高。甲状腺髓样癌的生物学行为较差，如果病人初次就诊时已经属于中晚期，则后续临床治愈的可能性较低。此次病人术后常规复查中再次发现血清Ctn水平升高，影像学提示上纵隔复发，胸骨转移。疾病分期已经属于远处转移，ⅣC期。目前出现胸骨转移，无手术指征。
病人在上纵隔淋巴结清扫前曾服用过凡德他尼，肿瘤明显缩小，治疗有效。抗血管生成类靶向治疗药物长期服用，有极大可能会产生耐药，该病人术后未再服用凡德他尼，可考虑再次口服凡德他尼，观察效果。如果在服用过程中发现病情再次进展，可考虑参加临床试验，如正在进行的安罗替尼用于复发性甲状腺髓样癌的Ⅲ期随机对照双盲的临床研究。
MDT意见总结：首先考虑靶向治疗，局部胸骨转移可行姑息性放疗。
-07-30病人开始服用凡德他尼。-10-18复查CEA水平为4.76μg/L，恢复正常，血清Ctn水平为14.19ng/L，较前明显下降。-10-31行颈胸部增强CT气管前胸骨柄及前上纵隔多发结节、肿块，较前略缩小，大者3.2cm×2.9cm，胸骨柄局部骨质破坏，增强见不均匀明显强化，考虑肿瘤复发和转移。影像学评估为疾病稳定（SD），目前病人继续口服凡德他尼，继续随访中。
3结语该病例是1例典型的晚期甲状腺髓样癌。结合甲状腺肿物病史，既往手术史、既往病理学检查和特异性的血清Ctn和CEA水平升高，诊断甲状腺髓样癌明确。术前增强CT提示肿瘤已经包饶了上纵隔血管，存在手术禁忌，但是在应用靶向治疗药物后，病人的肿瘤指标下降明显，肿瘤缩小，经过MDT讨论后进行了胸骨劈开上纵隔淋巴结清扫。通常情况下，应用靶向治疗药物后，病人一般较少有再次手术的机会，但是该病人肿瘤转移比较局限，从病人的预后考虑，进行手术清扫淋巴结，对延长肿瘤复发时间、延长无疾病进展生存有临床意义，因此，两次手术极大延长了病人无疾病进展生存时间。两次手术后病人的血清Ctn水平均明显下降。血清Ctn水平是监测甲状腺髓样癌复发的极好指标，可以用来早期提示肿瘤复发，监测手术效果和靶向治疗效果。研究表明，病人术后血清Ctn水平的倍增时间和病人预后直接相关。对于晚期甲状腺髓样癌，如能在应用全身治疗后，病变缩小后行手术治疗，还是有较大的临床意义。
甲状腺髓样癌的治疗往往需要多学科的综合治疗，针对以上晚期病例，目前还不清楚哪种治疗方式（手术、化疗或放疗）最恰当。局部放疗可能会为某些病人延长无进展或无复发生存期。如对于该病人，在复发病灶手术切除后，如果手术医师评估无法获得安全切缘，行术后辅助放疗可能是一个控制局部复发的选择。
本例病人的诊治过程提示：（1）Ctn水平是甲状腺髓样癌作为神经内分泌肿瘤的特异性指标，可以用来监测病情变化和肿瘤复发。（2）甲状腺髓样癌的预后要显著的差于分化型甲状腺癌。（3）甲状腺髓样癌的手术治疗效果是病人预后的重要影响因素。（4）凡德他尼是用于甲状腺髓样癌的靶向药物，可用于晚期甲状腺髓样癌，目前正在进行Ⅲ期临床试验提示安罗替尼也可用于甲状腺髓样癌，可显著提高无疾病进展生存。（5）对于初次评估无法手术的甲状腺髓样癌，在口服靶向治疗药物后肿瘤缩小，再次评估如有手术可能，可进行手术，临床经验提示靶向治疗后再次手术可显著的改善病人预后。该治疗策略需通过后续的临床对照试验进一步验证。
（-08-26收稿）
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