作者：李刚1，罗俊2,3，邓汉宇2,3,4，阿来古哈2,3，卓泽国2,3，林一丹2
单位：1.西藏自治区人民医院医院西藏成办分院胸外科
2.四川大学医院
3.四川大学华西临床医学院
4.四川大学医院肺癌中心
肺癌是目前世界上发病率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌总数的80%，淋巴结转移尤其是纵隔淋巴结转移为NSCLC预后不佳的独立危险因素，而既往的研究证实清扫纵隔淋巴结可明显改善NSCLC患者预后。淋巴结切除方式分类较多，分为系统性淋巴结清扫、特异性淋巴结清扫、系统性淋巴结采样、淋巴结采样等，在临床中得到广泛应用。对于中期及部分晚期NSCLC，系统性淋巴结清扫似乎显得非常必要。而随着体检的普及，尤其是薄层螺旋CT的出现，越来越多的早期NSCLC被发现，而对于早期NSCLC则有多种淋巴结切除方式，选用何种淋巴结切除方式目前争议较大。既往的研究证实NSCLC标准的手术方式为肺叶切除+系统性淋巴结清扫，而在早期NSCLC中，部分研究发现与系统性淋巴结清扫相比，淋巴结采样和叶特异性淋巴结清扫同样可获得满意的预后，这也给选用何种淋巴结切除方式提出挑战。本文就NSCLC淋巴结转移规律及淋巴结切除方式进行综述。
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淋巴结转移规律的及清扫方式的研究进展
1.1肺内淋巴引流规律
肺内淋巴结引流是研究NSCLC淋巴结转移的基础，在肺内不仅分布着支气管、肺动脉、肺静脉、支气管血管，还分布着丰富的淋巴管，在脏层胸膜下、肺间质内均有丰富的淋巴管分布。不同肺叶的淋巴引流具有各自的特点：左肺上叶NSCLC主要转移至同侧叶内、叶间、肺门、2L、4L、5组和6组淋巴结，左肺下叶NSCLC主要转移至同侧叶内、叶间、肺门、7组、8组、9组淋巴结，右肺上叶NSCLC主要转移至同侧叶内、叶间、肺门、2R和4R组淋巴结，右肺中叶NSCLC主要转移至同侧叶内、叶间、肺门、2R、4R和7组淋巴结，右肺下叶NSCLC主要转移至同侧叶内、叶间、肺门、7组、8组和9组淋巴结。相关淋巴引流情况见表1。
年，国际肺癌研究协会提出系统性淋巴结清扫（SLD）的概念，至此，肺叶切除加系统性淋巴结清扫成为NSCLC的标准手术方式。多项研究发现，对于中晚期NSCLC，纵隔淋巴结清扫可使患者生存获益。而随着影像学技术的不断进步及体检的普及，越来越多的早期NSCLC被发现，对于早期NSCLC，部分研究显示行淋巴结采样术可以获得和系统性淋巴结清扫类似的预后，而近年来又出现了叶特异性淋巴结清扫的概念，对各个淋巴结切除方式的选择目前争议较大，尚未达成共识，现将各淋巴结切除方式介绍如下。
1.2系统性淋巴结清扫（SLD）
SLD在部分研究中又被称为系统性纵隔淋巴结清扫（SMLD）或纵隔淋巴结切除（LA）。年，欧洲胸心外科（ESTS）指南将SLD的切除范围定义至少清扫6组淋巴结，包括同侧3组以上的纵隔淋巴结，其中包括隆突下淋巴结（第7组淋巴结）。并且要求对上述位置的纵隔淋巴结及其周围的脂肪组织完全清扫。Adachi，H.等根据日本肺癌协会（JapanLungCancerSociety）的标准将淋巴结清扫定义为：（1）切除至少三枚或三组肺门和肺内淋巴结；（2）切除至少三枚或三组纵隔淋巴结；（3）至少切除6枚或6组淋巴结。在满足上述标准的患者中，SLD对于右肺肺癌需切除同侧的2R、4R、7、8和9组纵隔淋巴结；而对于左肺肺癌需切除同侧的4L、5、6、7、8和9组淋巴结。除此之外，左肺和右肺NSCLC都需切除肺门、叶间和叶内淋巴结（通常随着肿瘤所在肺叶的切除被一并切除）。
1.3扩大的淋巴结清扫
Kaseda等于年提出并介绍了扩大的纵隔淋巴结清扫（extendedlymphnodedissection）的方法。在右侧，对于下纵隔，切除隆突下淋巴结，并探查至对侧肺门处（对应第八版TNM分期中纵隔淋巴结的双侧第7组淋巴结），最后切除最上纵隔淋巴结（对应第八版TNM分期中纵隔淋巴结第1组淋巴结）。在左侧，同右侧一样切除隆突下淋巴结，并探查至对侧肺门处（对应第八版TNM分期中纵隔淋巴结的双侧第7组淋巴结），并切除气管前淋巴结（对应第八版TNM分期的纵隔淋巴结的第3A组淋巴结）。Wu等在一项回顾性研究中将扩大的淋巴结清扫定义为在术中清扫淋巴结及淋巴结周围脂肪组织。在右侧，上纵隔淋巴结（2R、4R组淋巴结）及周围脂肪组织被整块切除，3A组和3P组淋巴结和周围脂肪被切除，双侧第7组淋巴结及其周围脂肪组织也一并被切除，同时切除同侧下肺韧带（第9组）淋巴结。在左侧，需切除第4L、5、6组淋巴结及淋巴结周围脂肪组织，双侧第7组淋巴结及其周围脂肪组织也一并被切除，同时切除同侧下肺韧带（第9组）淋巴结。Schirren等则在针对袖式肺叶切除手术时提出扩大的淋巴结清扫，右侧切除范围为第2R、2L、4R、4L、7、8、10R、10L组淋巴结和右侧第11、12组淋巴结；左侧切除范围为第2L、4R、4L、5、6、7、8、9、10R、10L和左侧第11、12组淋巴结。Sakaguchi等提出通过胸骨正中切口清扫双侧纵隔淋巴结，如存在胸廓内最上纵隔淋巴结受累（对应第八版TNM分期中的第1组淋巴结），则通过颈部切口实施下颈部颈清扫术来切除存在转移的淋巴结。Hirata等从手术技术层面对经正中切口扩大的淋巴结清扫进行了描述。
1.4淋巴结采样及系统性淋巴结采样（SS）
淋巴结采样被定义为针对术前及术中发现的具有代表性的或异常的淋巴结进行切除，淋巴结采样切除的淋巴结数目通常少于SLD。淋巴结采样切除的淋巴结组数及切除的淋巴结数量波动较大，淋巴结采样与系统性淋巴结采样在既往的研究中有时并不加以区分。如淋巴结采样切除的淋巴结组数与SLD切除的淋巴结组数类似，可称为系统性淋巴结采样。例如在美国多中心前瞻性研究ACOSOGZtrial中，系统性淋巴结采样的组数与SLD的组数大致相同：系统性淋巴结采样针对左肺的NSCLC，对第5组、6组、7组和第10组淋巴结进行采样，而针对右肺的NSCLC，对第2R组、4R组、7组和第10组淋巴结进行采样。与SLD主要区别在于切除淋巴结数量上存在较大差异，系统性淋巴结采样多对每一组淋巴结切除1-2枚，同时切除术中触摸或视觉下可能发生转移的淋巴结，而SLD则切除淋巴结及淋巴结周围的组织。Gajra等将系统性淋巴结采样定义为：左侧对第5组或6组和第7组淋巴结进行采样，右侧对第4组、7组和第10组淋巴结进行采样。而Adachi等[14]将患者接受的不符合SLD和叶特异性淋巴结清扫的淋巴结切除方式归类为淋巴结采样。
1.5叶特异性淋巴结清扫（LSD）
近年来，随着薄层CT的应用，越来越多的早期NSCLC被发现，肺叶切除+SLD为其标准的治疗方式，这也导致纵隔淋巴结被大量切除，而淋巴结采样并不能彻底切除可能发生转移的淋巴结。Okada等于年研究发现上叶肿瘤多发生上纵隔淋巴结转移，较少发生隆突下淋巴结转移；而下叶肿瘤多发生隆突下淋巴结等下纵隔淋巴结转移，很少出现上纵隔淋巴结转移。许多研究也发现类似的转移规律，因此，依据肿瘤所在肺叶的不同，清扫引流肺叶淋巴的特定纵隔淋巴结即叶特异性淋巴结清扫（LSD）开始出现。Okada在淋巴结清扫方式的基础上提出了早期NSCLC肺叶特异性或选择性淋巴结清扫(LSD)，早期肺癌肺叶特异性或选择性淋巴结清扫时根据癌肿的原发部位，清扫各肺叶特异性淋巴引流区域淋巴结（肺门+纵隔淋巴结及其周围组织），并术中快速冰冻病理检查，如特异性淋巴引流区域淋巴结病理检查结果显示无淋巴结转移，及终止切除其他部位纵隔淋巴结，如特异性淋巴引流区域病理检查结果显示存在淋巴结转移，则需进一步切除其他部位淋巴结（实施SLD）。这一手术方式既避免了淋巴结采样过程中遗漏可能发生转移的淋巴结，同时又减少了淋巴结清扫程度，保留了大部分淋巴结的引流功能。Adachi等将叶特异性淋巴结清扫（LSD）定义为根据肿瘤所在肺叶清扫特异的纵隔淋巴结和肺门淋巴结，肺门和肺内淋巴结在肿瘤所在肺叶切除时被一并清扫。具体实施为右肺上叶清扫第2R、4R组淋巴结，左肺上叶清扫第4L、5组和第6组淋巴结，双肺下叶的NSCLC清扫第7、8和第9组淋巴结，除此之外，肺门和肺内淋巴结在肿瘤所在肺叶切除时被一并清扫。右肺中叶肺癌无特定的淋巴引流规律，故需性SLD。
1.6亚肺叶切除(sublobarresection）时淋巴结切除
随着影像学技术的不断进步尤其是薄层高分辨CT（HRCT）的应用，越来越多的早期NSCLC被发现。许多早期NSCLC病理表现为原位癌或微浸润癌，相应的胸部CT表现为磨玻璃结节（GGO）或混合密度结节，同时，部分患者因为年龄较大及心肺功能较差，无法耐受肺叶切除或全肺切除术。因此，对于胸部CT表现为GGO的患者和无法耐受肺叶切除或全肺切除的患者，部分研究提出采用亚肺叶切除（sulobarresection）来作为这些病人的手术方式，亚肺叶切除包括肺段切除（segmentectomy）和楔形切除(wedgeresection)，还包括部分研究还提出的大楔形切除（WWR）。目前对于亚肺叶切除时淋巴结切除方式差异较大。Yamanaka等通过对周围型cT1期NSCLC肺叶切除术后的标本进行病理检查发现，部分肿瘤所在肺段的淋巴结存在转移，同时尚有同一肺叶内非肿瘤所在肺段的段淋巴结转移，指出尽管亚肺叶切除可保留大部分肺功能，但存在术后复发的风险。Matsumura等通过对例薄层CT显示直径≤2cm的周围型NSCLC进行研究发现，例患者中34例存在淋巴结转移（发生转移的NSCLC实性成分均75%），其中仅9例伴有肺段切除术难以切除的段间淋巴结（iSLN），所有发生iSLN转移的患者均存在段淋巴结或纵隔淋巴结转移。该研究也提出，直径≤2cm且实性成分低于75%的周围型NSCLC，其发生淋巴结转移率较低，可不进行纵隔淋巴结切除，肺段切除已足够切除发生转移的淋巴结。Cox等提出针对cI期NSCLC，推荐在实施肺段切除的同时实施淋巴结采样，可获得和肺叶切除加淋巴结采样术类似的预后。Yoshioka等则根据cI期NSCLC在薄层高分辨CT和PET（pesitronemissiontomography）的表现来选择淋巴结切除方式：对肿瘤直径≤1cm，PET分级为0级的NSCLC，可进行楔形切除，不进行淋巴结切除；对于直径1cm，PET分级为0～1级的NSCLC，推荐段切除+段、叶淋巴结采样或清扫；而对于PET分级为2级的NSCLC，建议行肺叶切除同时进行SLD。Moon等对T1a和T1b期NSCLC，行肺段切除时对术中发现的肿大的淋巴结进行术中快速冰冻活检，如存在淋巴结转移，则推荐肺叶切除同时实施SLD；如术中未见淋巴结肿大，则对肺门淋巴结（第10组）进行快速冰冻活检，如存在转移，则实施肺叶切除加SLD。Nomori等在对cT1期NSCLC实施亚肺叶切除时，将段支气管旁淋巴结（第13组淋巴结）作为前哨淋巴结（SNs），术中对肿瘤所在肺段和非肿瘤所在肺段的段支气管旁淋巴结进行术中快速冰冻活检，如存在转移，则实施肺叶切除加SLD，如无法获得段淋巴结，则需对叶内淋巴结（第12组淋巴结）进行快速冰冻活检，而非对肺门（第10组淋巴结）或叶间淋巴结（第11组淋巴结）进行术中快速冰冻活检，因叶内淋巴结转移率高于肺门或叶间淋巴结。随着早期NSCLC中CT表现为磨玻璃结节（GGO）的患者的比例逐渐增加，对其研究也显示出较实性结节不同的淋巴结转移差异。CT图像中GGO分为混合密度结节（mGGO）和纯磨玻璃结节（pGGO），多项研究显示CT图像中表现为pGGO的患者其淋巴结转移率极低，mGGO淋巴结转移率高于PGGO，且随着实性成分的增加，淋巴结转移率也逐渐增加。基于此，对pGGO和mGGO的手术方式的研究也显示出与实性结节不同的特点。Wang等研究发现对于主要为GGO成分的早期NSCLC，可仅行楔形切除，无需切除淋巴结；而对于实性结节，则需行SLD以获得更好的预后和更加准确的淋巴结分期。Wang等对直径≤1cm的cI期NSCLC研究发现，pGGO和mGGO患者无淋巴结率低，术中可不进行淋巴结清扫，实性结节则需行淋巴结采样或SLD。
综上所述，对淋巴结具有多种多样的切除方式，各种切除方式有其用途和适应症，淋巴结切除方式的汇总见表2。
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不同的淋巴结切除方式对NSCLC预后的影响
2.1SLD与系统性淋巴结采样对预后的影响
2.1.1SLD和淋巴结采样对中晚期NSCLC预后的影响
肺切加SLD作为NSCLC的标准手术方式，在临床中应用广泛。既往由于患者就诊不及时等原因，导致就诊时患者分期相对较晚，对于中晚期NSCLC，因其淋巴结转移率相对较高，纵隔淋巴结清扫需清扫的淋巴结范围较大，可切除潜在的发生转移的淋巴结。对于中晚期NSCLC是否可以采用系统性淋巴结采样的疑问，部分研究开始了研究。
Wu等通过对中晚期NSCLC患者分别实施SLD和淋巴结采样，分析显示对于Ⅱ期NSCLC患者，接受SLD和淋巴结采样的的患者其5年总体生存率分别为50.42%和34.05%，差异具有统计学意义（P=0.）；对于ⅢA期NSCLC患者，其5年总体率分别为26.98%和6.18%，差异具有统计学意义（P=0.）。Zhang等对Ⅲ期患者的一项前瞻性研究也显示，接受SLD的患者其中位生存期明显长于接受淋巴结采样的患者（分别为23.5个月和20个月，P0.05），且多因素分析显示SLD为延长生存的有利因素。Keller等对Ⅱ期和ⅢA期患者进行研究发现，接受SLD的患者其中位生存期为57.5个月，而接受淋巴结采样的患者其中位生存期仅为29.2个月，二者之间差异具有统计学意义（P=0.）。Misthos等也发现对于ⅢA期NSCLC的患者，接受SLD的患者和接受淋巴结采样的患者相比，尽管其5年总体生存率无明显差异，但接受SLD的患者其无瘤生存期明显长于接受淋巴结采样的患者，二者差异具有统计学意义（P0.05）。综上，对于中晚期NSCLC，SLD较淋巴结采样更能使患者生存获益，故推荐实施SLD。
2.1.2SLD和淋巴结采样对早期NSCLC预后的影响
随着体检的普及及影像学技术的进步，越来越多的早期NSCLC被发现，早期NSCLC淋巴结转移率在7.5%～19.7%之间，其淋巴结转移率明显低于中晚期NSCLC的淋巴结转移率。SLD和淋巴结采样相比，何种淋巴结切除方式更能使早期NSCLC患者生存获益也一直存在争议。Hughes等研究发现在临床I期（cⅠ期）NSCLC中，SLD和淋巴结采样对生存的影响无显著差异。Darling等根据美国ACOSOGZtrial研究也发现对于T1或T2期NSCLC，淋巴结采样可获得和SLD相类似的预后。Haung针对Ⅰ～ⅢA期NSCLC进行的一项Meta分析也表明与SLD相比，淋巴结采样在总体生存率、无病生存率方面无显著差异，可在早期NSCLC中推荐使用淋巴结采样术。但Wu等均发现SLD可使cI期NSCLC患者生存获益。为进一步分析何种淋巴结清扫方式更能使患者生存获益，部分研究通过将cI期NSCLC进行分层分析，探究不同肿瘤直径时两种淋巴结切除方式对预后的影响，Sugi等研究发现对肿瘤直径≤2cm的NSCLC，SLD和淋巴结采样术相比，二者在总体生存率和复发率并无显著差异。同时Shen-Tu和Ma还发现对于直径处于2～3cm的NSCLC，SLD较采样更能使患者生存获益。
2.1.3SLD和淋巴结采样对N分期及术后并发症的影响
SLD可比淋巴结采样切除更多的纵隔淋巴结，Cerfolio等通过一项回顾性研究结果同SocietyofThoracicSurgeons(STS)数据库比较发现，与纵隔淋巴结采样术相比，SLD可发现更多的发生转移的纵隔淋巴结（13%vs.5.3%，P0.）。但在能否改变患者N分期上尚有争议。Cerfolio等研究发现，SLD可增加患者的N分期，但Hughes等则研究发现，与淋巴结采样相比，SLD并不能改变患者的N分期。由于SLD切除范围较大，所造成的创伤也较大，部分研究显示SLD较淋巴结采样术后并发症较多。但Allen等根据美国ACOSOGZtrial研究发现二者术后并发症发生率并无显著差异。Allen等和Doddoli等的研究也发现SLD相较于淋巴结采样并不增加术后并发症。Huang等所进行的一篇Meta分析也显示系统性淋巴结采样与淋巴结清扫相比，术后并发症并无显著差异。
综上，我们认为对于部分Ⅰ期和Ⅱ、ⅢA期NSCLC，SLD术相较于淋巴结采样术可以给患者带来更大的生存益处；对于直径≤2cm的NSCLC，可以实施淋巴结采样或系统性淋巴结采样术，减少术后并发症；对于肿瘤直径为2～3cm的ⅠA期NSCLC建议实施SLD术以获得更好的预后。
2.2叶特异性淋巴结清扫对预后影响的研究进展
许多研究发现右肺上叶和左肺上叶NSCLC倾向发生上纵隔淋巴结转移，当上纵隔和肺门淋巴结无转移时，很少发生隆突下淋巴结转移；而双肺下叶NSCLC则更倾向于向下纵隔淋巴结转移，这在早期NSCLC中尤为明显，基于此，肺叶特异性淋巴结清扫开始应用于临床。叶特异性淋巴结清扫的研究也日益广泛，给早期NSCLC的纵隔淋巴结带来一种新的清扫方法。
日本学者Okada等通过对NSCLC行SLD后总结肺癌淋巴结转移规律，提出叶特异性淋巴结清扫的概念：随后，Okada对cT1期NSCLC患者实施前瞻性叶特异性淋巴结清扫术，并与前期行SLD的患者进行对比分析，分析结果显示叶特异性淋巴结清扫与SLD两种手术方式对患者预后无明显差异，同时两组间在肿瘤远处转移和局部复发率上无统计学差异。Okada等通过对cI期NSCLC进行研究发现，叶特异性淋巴结清扫术与SLD术相比，二者在总体生存率和无病生存率上无显著差异。Ishiguro等对可切除的NSCLC患者的一项回顾性研究也发现叶特异性淋巴结清扫和获得与SLD类似的预后。Hishida等的一项针对cⅠ～cⅡ期NSCLC的多中心回顾性研究也发现叶特异性淋巴结清扫与SLD比，其总体生存无明显差异，推荐在cⅠ～cⅡ期NSCLC中实施叶特异性淋巴结清扫术。Maniwa等研究发现尽管叶特异性淋巴结清扫与SLD相比，二者在总体生存率和无病生存率上无统计学差异，但接受叶特异性淋巴结清扫的患者其复发率高于接受SLD的患者（P=0.）。Bille等研究发现针对cI期NSCLC，叶特异性淋巴结清扫范围以外，尚有16%的患者存在纵隔淋巴结转移，建议对cI期的NSCLC实施SLD而非叶特异性淋巴结清扫。但Shapiro等研究发现在CT和PET诊断为无纵隔淋巴结时，接受叶特异性淋巴结清扫和接受SLD的患者相比，二者肿瘤复发率无显著差异。因此，我们认为叶特异性淋巴结清扫可以取代SLD作为早期cⅠ～cⅡ期NSCLC的标准手术方式。
2.3扩大的淋巴结清扫对预后的研究进展
在既往的研究中，对淋巴结清扫方式尚未形成统一的认识，但存在淋巴结转移的患者其预后较无淋巴结转移的患者差，故为切除更多的淋巴结，部分研究采用扩大的淋巴结清扫术，以期使患者生存获益。但扩大的淋巴结清扫能否使患者生存获益缺乏研究。通过检索，我们仅发现Wu等的一项回顾性研究显示接受扩大的淋巴结清扫的患者其5年生存率为62.6%±4.3%，而接受非扩大的淋巴结清扫的患者其5年生存率为56.4%±4.6%，二者无显著的统计学差异（P=0.）。由于对扩大的淋巴结清扫研究较少，目前尚不能判断扩大的淋巴结清扫能否使患者生存获益。
国际第八版NSCLC的TNM分期对不同分期的NSCLC需采用不同的淋巴结切除方式：对于中晚期NSCLC的患者，推荐SLD以期获得更好的预后；对于早期NSCLC的患者，可采用SLD、采样或系统性采样，亦或叶特异性淋巴结清扫；而对于pGGO的患者，不进行淋巴结采样或特异性/SLD，仍可获得较好的预后。
来源：中国胸心血管外科临床杂志
肿瘤医学论坛综合整理
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