年5月31日-6月4日，全球肿瘤领域的饕鬄盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥隆重召开。会上公布了ARROW研究（NCT）中BLU-治疗RET突变甲状腺癌的进一步研究结果。结果显示，BLU-具有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性，在甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺乳头状癌（PTC）患者中具有良好的耐受性，无论患者是否对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，均可显著改善RET变异甲状腺癌患者的预后。医脉通第一时间邀请了医院副院长、中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会主任委员高明教授对该研究进行点评。
点评嘉宾
高明教授博导
医院副院长
中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会前任主任委员
中华医学会肿瘤分会副主任委员
天津市甲状腺癌专业委员会主任委员
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，其组织学及形态学分型包括乳头状癌（PTC）、滤泡状癌（FTC）、未分化甲状腺癌（ATC）和来源于滤泡旁Ｃ细胞的髓样癌（MTC）。MTC具有强浸润性、易发生淋巴结、远处转移、复发及预后差的特点，在确诊为MTC的患者中超过70%发生淋巴结转移和10%-15%发生远处转移1。受体酪氨酸激酶转染重排基因（RET）的异常激活是导致多种实体肿瘤生长和增殖的关键驱动因子。在约10%的PTC患者以及约60%的MTC患者中观察到RET变异。大约90%的不可手术或转移的MTC患者中发现RET变异。目前全球尚无选择性的RET抑制剂上市2。
研究概述
BLU-是由BlueprintMedicinesCorporation公司开发一种口服、强效、高选择性的靶向致癌性RET变异的小分子抑制剂。临床前研究结果显示，BLU-对RET融合（包括KIF5B-RET和CCDC6-RET融合类型）以及RET激活突变（如CW、MT、VL/M）敏感，且对VEGFR-2抑制作用轻微。此外，在多达个激酶的检测中，BLU-对RET的选择性较96%的激酶高出倍，与已批准的多激酶抑制剂相比也有显著提高3。
（BLU-化学结构）
ARROW研究（NCT）是BLU-治疗进展期RET阳性患者的一项全球性的Ⅰ期临床试验，针对RET基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC）、MTC和其他晚期实体瘤。试验目的包括总体缓解率、缓解持续时间、药代动力学、药效学和安全性。本次ASCO会议上，研究者更新了ARROW研究中BLU-治疗RET突变阳性甲状腺癌患者进一步的研究结果2。
截至年12月19日，60名RET突变MTC患者（37名MT，8名CR/S/W，4名VM，11名其他/待定）和5名RET融合PTC患者（3名NCOA4，2名CCDC6）接受BLU-治疗（37名参加剂量递增部分研究，28名参加剂量扩展部分研究）。58%的患者先前接受过酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗。
在49名可评估的MTC患者中，客观缓解率（ORR）为47%（95%CI=33%-62%），其中2例CR，21例PR，4例PR患者等待确认，25例SD，1例PD。96%的有响应的患者（22/23）仍在治疗中，其中15例患者持续响应时间≥6个月。50%（2/4）的可评估PTC患者达到了PR。5名招募的PTC患者持续治疗时间为8-11个月。MTC患者的疾病控制率（DCR）高达98%。同时观察到RET变异体在血浆中被快速清除，CEA和降钙素显著降低。
MTC和PTC两组患者BLU-治疗效果
此外，BLU-治疗MTC患者的响应率与TKI是否耐药或RET基因类型无关。在先前使用过卡博替尼/凡德他尼的MTC患者中，BLU-治疗的ORR仍高达46%（12/26），2/3可评估的VM突变患者达到了PR。
安全性方面，BLU-治疗的相关*性一般较低且可逆（3级AEs为28%，无4/5级AEs，无导致停药的AEs），其中包括白细胞下降（23%），AST升高（17%），ALT升高（15%），血肌酐和磷酸盐升高，高血压以及中性粒细胞减少（均为15%）2。
上述结果表明，BLU-具有强效、持久和广泛的抗肿瘤活性，在RET变异晚期甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌患者中具有良好的耐受性，无论患者是否对多激酶抑制剂耐药，均可显著改善RET变异晚期甲状腺癌患者的预后。
专家点评
甲状腺癌是我国高发的恶性肿瘤，年我国新发甲状腺癌患者约20.1万，发病率为14.6/10万4。其中，甲状腺髓样癌约占甲状腺恶性肿瘤的4%～8%。大量研究已确认RET变异是MTC发病的主要分子病因学基础，大约90%的不可手术或转移的MTC患者中发现RET变异，临床治疗中这类患者并不少见。
目前全球尚无选择性的RET抑制剂上市，临床上对于晚期不可切除或转移MTC的治疗方案主要是使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）,如卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）5。TKI的特点是对多个激酶靶点产生作用，最值得注意的是受体酪氨酸激酶VEGFR-2，它能调节血管生成和血管内皮的通透性。但通过药物抑制VEGFR-2活性可能导致临床相关的由药物剂量限定的*性，例如高血压，血栓形成和出血3。
去年AACR会议报道的ARROW研究初步结果显示，BLU-是一种有高度潜力的选择性RET抑制剂6。今年ASCO会议上，ARROW研究的进一步更新结果显示，BLU-在RET变异的甲状腺癌患者（包括酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的患者）中耐受性良好，同时表现出有前景的临床活性。基于令人鼓舞的I期临床试验数据，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予BLU-突破性疗法认定，用于治疗RET突变阳性的MTC。
据悉，基石药业年6月已和BlueprintMedicines达成独家合作，正在全力推进BLU-在我国的临床研发。年3月18日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准了RET抑制剂BLU-在中国的I期临床试验。我们期待BLU-在中国的临床研发取得理想的结果，能尽早将这一候选药物带给中国患者。
参考文献
1.MoleyJFetal.Medullarythyroidcarcinoma:managementoflymphnodemetastases[J].NatlComprCancNetw,:8(5):-.
2.TaylorMH,GainorJF,HuMIN,etal.ActivityandtolerabilityofBLU-,ahighlypotentandselectiveRETinhibitor,inpatientswithadvancedRET-alteredthyroidcancers.ASCO,Abstract.
3.SubbiahV,GainorJF,RahalR,etal.PrecisionTargetedTherapyWithBLU-forRET-DrivenCancers[J].CancerDiscovery,:CD-18-.
4.郑荣寿,孙可欣,张思维,etal.年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,,41(1):19-28.
5.NCCNGuidelinesVersion1.ThyroidCarcinoma
6.SubbiahV,TaylorM,LinJ,etal.HighlypotentandselectiveRETinhibitor,BLU-,achievesproofofconceptinaphaseIstudyofadvanced,RET-alteredsolidtumors.AACR,AbstractCT.
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