随着我国甲状腺癌的规范化诊治，甲状腺癌的5年相对生存率已升至84.3%，但与美国的98%还存在一定差距[2]。
在甲状腺癌的分型中，超过90-95%为起源于甲状腺滤泡上皮细胞的分化型甲状腺癌，后者的类型主要包括甲状腺乳头状癌和滤泡状癌。分化型甲状腺癌的主要治疗策略包括手术治疗、术后I治疗和促甲状腺激素（thyroidstimulatinghormone，TSH）抑制治疗。一嘉医课（J-Academy）周四的笔记专栏，今天和大家一起，梳理TSH抑制治疗原理、不良反应、初始期及随访期目标等信息。
分化型甲状腺癌术后
为何需要TSH抑制治疗？
分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗的理论基础在于，TSH能够刺激残存甲状腺细胞或癌细胞的异常增生，术后TSH水平与分化型甲状腺癌的复发、转移和死亡风险相关。
TSH抑制治疗的一般目标是通过补充甲状腺激素，将患者的TSH抑制至正常范围的较低水平甚至参考范围低限以下，从而抑制癌细胞的生长。多年来TSH抑制治疗已经成为分化型甲状腺癌术后具有重要临床意义的治疗手段。
医学界从未停止探索TSH抑制治疗期间需要达到的最佳目标，因为TSH抑制治疗需要兼顾降低癌症复发风险的获益与治疗相关不良反应的风险。目前被广泛接受的是，TSH抑制治疗需要根据患者的年龄、复发风险分层、不良反应风险等因素制定个体化目标。
值得注意的是，某些低分化型甲状腺癌（亦属于分化型甲状腺）具有高侵袭性、易转移、预后差的特点，因此TSH抑制治疗的效果并不显著[3]。
分化型甲状腺癌术后
TSH抑制治疗有哪些不良反应？
与甲减患者补充甲状腺激素相似的是，TSH抑制治疗中长期TSH被抑制至较低水平常可导致亚临床甲亢。
绝经后女性TSH长期受抑制的常见不良反应还包括骨质疏松症和骨折风险增加，这可能与TSH抑制治疗对女性患者性激素水平的影响有关。我国学者发表的一项对甲状腺癌术后TSH抑制治疗3-8年的患者进行随访的研究显示，术后长期TSH抑制治疗对男性性激素水平无显著影响，但可影响女性睾酮、雌二醇水平[4]。
术后接受TSH抑制治疗的女性维持正常TSH水平时，其血清总胆固醇水平明显升高，但当TSH轻度抑制时，则总胆固醇水平无明显变化[5]。
一项研究显示，无论TSH水平如何（TSH0.1mU/L或≤0.1mU/L），分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗均可能加重心脏负荷和影响心功能，患者的左室舒张功能、心室收缩同步性及心肌灌注水平随着抑制治疗时间延长而降低[6]。TSH抑制治疗也会诱发或加重心律失常（尤其是心动过速或心房颤动）、平均动脉压增大、血脂异常等，甚至导致患者心血管事件的住院率和死亡率升高[3]。
此外，TSH抑制治疗可导致短期记忆、注意力障碍、选词性命名障碍和抑郁情绪[7]。
分化型甲状腺癌术后
如何制定初始TSH抑制目标？
年美国甲状腺学会《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》和年《分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识》[2,8]中，对分化型甲状腺癌术后初治期（术后1年）的TSH抑制目标作出了推荐。
现整理如下（DTC的初始复发危险度分层标准可参阅文献[2]）。
1.初始复发危险度分层为高危组：推荐初始TSH抑制目标为＜0.1mU/L。
2.初始复发危险度分层为中危组：推荐初始TSH抑制目标为0.1-0.5mU/L
3.初始复发危险度分层为低危组：
全甲状腺切除术后使用I清除残留甲状腺组织（清甲）治疗且检测不到Tg者：TSH抑制目标可维持在0.5-2mU/L，并继续监测复发情况
全甲状腺切除术后未使用清甲治疗但检测不到Tg水平者：TSH抑制目标可维持在0.5-2mU/L
全甲状腺切除术后使用清甲治疗且可检测到低水平Tg者：TSH抑制目标可维持在0.1-0.5mU/L
单侧甲状腺叶切除术后：TSH抑制目标可维持在0.5-2mU/L
分化型甲状腺癌术后
如何制定随访期TSH抑制目标？
值得注意的是，年JAMANetwOpen杂志发表了一项队列研究中，对例（64.2%为女性，平均年龄48.5岁）中、高危组分化型甲状腺癌术后接受清甲治疗和TSH抑制治疗的患者平均随访7.2年，结果显示33.8%出现疾病进展，3.9%死亡。该研究的结论是，TSH的抑制程度与患者的无进展生存率并无关系，中高危组患者可能无法从TSH抑制治疗中受益[9]。
目前这一“反常”的结论尚未写入各家权威指南，TSH抑制治疗的获益可能仍需更多随机对照试验结果进一步证实。然而，这可能给临床医生的启示是，随着TSH抑制治疗的患者接受随访时间的延长，需要根据其动态复发危险度分层和TSH抑制治疗的不良反应（尤其是心血管和骨骼系统风险）评估来制定更长随访期的个体化TSH抑制目标（尤其是长期将TSH抑制至正常范围低限以下者），并定期复查甲状腺功能以调整药物剂量。
年《甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南》中，将符合以下任一情况者列为发生TSH抑制治疗相关不良反应的中高风险人群[3]：
中老年；
心脏病或存在心血管病危险因素（包括吸烟、糖尿病或高血压等）；
有肾上腺素能受体激动的症状或体征；
围绝经期妇女、骨量减少或存在骨质疏松的危险因素；
伴发其他严重疾病。
基于随访期肿瘤复发风险和TSH抑制治疗不良反应风险的双风险评估，该指南提出术后TSH抑制治疗的个体化目标，现整理如下[3]：
1.随访期动态复发危险度分层为中高危组：TSH抑制治疗相关不良反应分层如为中高风险，TSH抑制目标可维持在0.1-0.5mU/L；后者如为低风险，TSH抑制目标为＜0.1mU/L。
2.随访期动态复发危险度分层为低危组：TSH抑制治疗相关不良反应分层如为中高风险，TSH抑制目标可维持在1.0-2.0mU/L；后者如为低风险，TSH抑制目标为0.5-2.0mU/L
综上所述，分化型甲状腺癌术后TSH抑制治疗具有重要意义，但长期TSH抑制治疗也会带来心血管和骨骼相关风险事件。因此，TSH抑制目标需要结合患者的年龄、合并症、复发风险分层等具体情况制定初治期和随访期的个体化目标。
参考文献
[1]郑荣寿,孙可欣,张思维,等.年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,,41(1):19-28.[2]田文,张浩.分化型甲状腺癌术后管理中国专家共识(版)[J].中国实用外科杂志,,40(9):-.[3]中华医学会内分泌学分会,中华医学会外科学分会内分泌学组,中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会,等.甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南[J].中华核医学与分子影像杂志,(2):96-.[4]LiuX,ZhouY,LiangN,HongY,DionigiG,SunH.Theeffectoflong-termthyroid-stimulatinghormonesuppressivetherapyonthegonadalsteroidhormonesofpatientswiththyroidcarcinomaaftersurgery.GlandSurg.Oct;6(5):-.doi:10./gs..09.05.PMID:;PMCID:PMC.[5]LeeYK,LeeH,HanS,JungH,ShinDY,NamKH,ChungWY,LeeEJ.AssociationbetweenThyroid-StimulatingHormoneLevelafterTotalThyroidectomyandHypercholesterolemiainFemalePatientswithDifferentiatedThyroidCancer:ARetrospectiveStudy.JClinMed.Jul25;8(8):.doi:10./jcm808.PMID:;PMCID:PMC.[6]WangR,YangL,JinS,HanX,LiuB.Thyroidstimulatinghormonesuppressiontimeoncardiacfunctionofpatientswithdifferentiatedthyroidcarcinoma.CancerCellInt.Nov19;18:.doi:10./s---9.PMID:;PMCID:PMC.[7]JinS,YangYT,BaoW,BaiY,AiJW,LiuY,YongH.Namingdifficultiesafterthyroidstimulatinghormonesuppressiontherapyinpatientswithdifferentiatedthyroidcarcinoma:aprospectivecohortstudy.Endocrine.Aug;65(2):-.doi:10./s1--43-8.EpubMay5.PMID:;PMCID:PMC.[8]AmericanThyroidAssociationManagementGuidelinesforAdultPatientswithThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer:TheAmericanThyroidAssociationGuidelinesTaskForceonThyroidNodulesandDifferentiatedThyroidCancer.Thyroid.Jan;26(1):1-.doi:10./thy...PMID:;PMCID:PMC.[9]Klubo-GwiezdzinskaJ,AuhS,GershengornM,DaleyB,BikasA,BurmanK,WartofskyL,UrkenM,DeweyE,SmallridgeR,ChindrisAM,KebebewE.AssociationofThyrotropinSuppressionWithSurvivalOut